L’intelligenza artificiale sta guidando lo sviluppo di un farmaco per la fibrosi polmonare, dalla scoperta del bersaglio alla Fase II. La notizia è stata pubblicata in un articolo su Nature Biotechnology, in cui si descrive come l’AI abbia non solo permesso la scoperta di un bersaglio antifibrotico, ma abbia anche generato un piccolo inibitore molecolare del bersaglio. Il potenziale dell’inibitore è stato poi confermato in numerosi studi in vivo e in un trial di Fase I.
“A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models“
Il documento, intitolato “A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models, descrive come gli scienziati di Insilico Medicine e i loro collaboratori abbiano sfruttato la tecnologia predittiva AI per portare un candidato farmaco per la fibrosi polmonare idiopatica (IPF) alla soglia dello sviluppo di Fase II. Gli autori dell’articolo hanno identificato la chinasi che interagisce con TRAF2 e NCK (TNIK) come bersaglio antifibrotico e hanno generato INS018_055, un piccolo inibitore molecolare TNIK, che mostra proprietà farmacologiche desiderabili e attività antifibrotica attraverso somministrazione orale, inalatoria o topica. Questo lavoro è stato completato in circa 18 mesi dalla scoperta del bersaglio alla nomina del candidato preclinico e dimostra le capacità della pipeline di scoperta di farmaci guidata da AI generativa.
Oltre a divulgare dati sperimentali grezzi, gli scienziati hanno descritto come hanno prima addestrato PandaOmics, il motore di identificazione del bersaglio della piattaforma AI Pharma.AI di Insilico, su una raccolta di dataset omici e clinici relativi alla fibrosi tissutale. PandaOmics ha proposto una lista potenziale di bersagli utilizzando la sintesi delle caratteristiche profonde, l’inferenza causale e la ricostruzione de novo dei percorsi. Successivamente, i modelli di elaborazione del linguaggio naturale di PandaOmics hanno analizzato milioni di file di testo, tra cui brevetti, pubblicazioni, sovvenzioni e database degli studi clinici per valutare ulteriormente la novità e l’associazione con la malattia.
Dopo aver selezionato TNIK come bersaglio primario, gli scienziati hanno utilizzato Chemistry42, il motore di chimica generativa di Insilico Medicine, per generare nuove strutture molecolari utilizzando un flusso di lavoro di progettazione farmacologica basato sulla struttura. Chemistry42 combina oltre 40 algoritmi di chimica generativa e oltre 500 modelli di ricompensa preaddestrati per la generazione de novo dei composti, e può ottimizzare sia la generazione che lo screening virtuale in base al feedback umano esperto.
Dopo aver eseguito più schermate iterative, un promettente candidato ha dimostrato attività con valori IC50 nanomolari. Gli scienziati hanno ulteriormente ottimizzato il composto per aumentare la solubilità, promuovere un buon profilo di sicurezza ADME e mitigare la tossicità indesiderata mantenendo l’affinità del composto per TNIK.
Individuata la molecola guida INS018_055 con meno di 80 molecole testate
In definitiva, questo lavoro ha prodotto la molecola guida INS018_055, con meno di 80 molecole sintetizzate e testate. In studi preclinici successivi, INS018_055 ha dimostrato una significativa efficacia in vitro e in vivo per l’IPF e ha mostrato risultati promettenti negli studi farmacocinetici e di sicurezza su diverse linee cellulari e specie multiple. Inoltre, INS018_055 ha mostrato una funzione inibitoria panfibrotica, attenuando la fibrosi della pelle e del rene in due ulteriori modelli animali. Sulla base di questi studi, INS018_055 ha ottenuto la nomina a candidato preclinico nel febbraio 2021.
“Dal mio punto di vista, il progresso di INS018_055 ha implicazioni significative per il campo della scoperta di farmaci”, ha dichiarato Alex Zhavoronkov, PhD, fondatore e CEO di Insilico Medicine. “Non solo serve come prova del concetto per Pharma.AI ma stabilisce un precedente per il potenziale dell’AI generativa per accelerare la scoperta di farmaci. Utilizzando la pubblicazione come guida, si può estrapolare come gli strumenti di scoperta di farmaci AI generativi possano semplificare gli sforzi iniziali di scoperta”.
Due studi clinici in corso per il trattamento dell’IPF
Attualmente, due studi clinici di Fase IIa su INS018_055 per il trattamento dell’IPF sono in corso parallelamente negli Stati Uniti e in Cina. Gli studi sono trial randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo progettati per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica del farmaco principale. Inoltre, i trial valuteranno l’efficacia preliminare di INS018_055 sulla funzione polmonare nei pazienti con IPF. Mentre questo farmaco continua a progredire, alimenta la speranza per le circa cinque milioni di persone in tutto il mondo che soffrono di questa malattia mortale.
Commentando l’articolo, Bud Mishra, PhD, professore di informatica alla New York University, ha sottolineato come le diverse parti dello studio – selezione del bersaglio e progettazione del farmaco – abbiano impiegato diversi tipi di tecnologia AI: “La prima parte utilizza euristiche basate sulle esperienze scientifiche accumulate nel passato (il bersaglio deve essere nuovo, facile da capire in termini di interazioni con percorsi noti, e seguire gli approcci utilizzati da altri nella guida alla scoperta di farmaci e studi clinici nel passato) e quindi ideale per NLP utilizzando LLM. La seconda parte utilizza euristiche randomizzate per cercare e ottimizzare spazi combinatori complessi utilizzando DNN – Deep Neural Network, in grado di affrontare ‘facili istanze di problemi difficili’ che si verificano naturalmente”.
“Speculativamente”, ha continuato, “la prima parte diventerà più difficile nel tempo (allucinazione vs vera novità) e la seconda parte, più semplice, poiché per la legge di Moore la potenza computazionale continuerà a migliorare esponenzialmente”.
“La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare grave e spesso letale”, afferma il dott. Nicola Marino, Co-Founder di Intech. “Sfortunatamente, i farmaci sperimentali finora testati non hanno avuto successo. Questo studio, che riassume l’incredibile lavoro di biogerontology (con il quale ho l’onore di collaborare) e del suo team di InSilicoMeds, dimostra come l’intelligenza artificiale possa rivoluzionare lo sviluppo di nuovi farmaci. Questo lavoro dimostra che in soli 18 mesi, grazie all’intelligenza artificiale, è stato possibile scoprire un nuovo bersaglio terapeutico, sviluppare un farmaco efficace e verificarne la sicurezza. Ciò sottolinea l’enorme potenziale dell’IA per accelerare e migliorare la scoperta di nuovi farmaci”.
